Grupa badawcza z Uniwersytetu Warszawskiego opracowała CONET – model probabilistyczny pozwalający odtworzyć proces, w którym błędy w DNA przekładają się na powstawanie nowotworów. – To bardzo ważna informacja pomagająca dobierać skuteczne terapie antyrakowe. CONET jako pierwszy rozwiązuje problem odtworzenia historii zmian liczby kopii fragmentów DNA przy użyciu danych z pojedynczych komórek nowotworowych – mówi dr hab. Ewa Szczurek z Wydziału Matematyki, Informatyki i Mechaniki UW.

Opis modelu CONET został przedstawiony na łamach czasopisma naukowego „Genome Biology”. Artykuł zawiera również wyniki zastosowania CONET w odniesieniu do próbek pobranych z raka piersi.

Co wiemy o ewolucji nowotworów?

Z powstawaniem nowotworów związany jest proces ewolucji na poziomie pojedynczych komórek, który jest napędzany pojawianiem się błędów w DNA. Błędy te dzielą się na dwie główne grupy:

• mutacje pojedynczych nukleotydów (zamiana pojedynczego znaku w DNA na inny);
• zmiany liczby kopii fragmentów DNA.

Błędy powstają naturalnie przy każdym podziale komórkowym, a także dodatkowo w wyniku działania czynników zewnętrznych, jak promieniowanie UV czy kontakt z toksynami. Większość błędów jest naprawiana samoczynnie przez organizm, który poświęca dużo energii na to, by utrzymać niezmienność swojego DNA. Z kolei większość błędów, których nie uda się wyeliminować, występuje w miejscach, które nie mają istotnego znaczenia dla prawidłowego funkcjonowania komórek.

Jednak w bardzo rzadkich przypadkach dochodzi do kumulacji błędów prowadzących do tego, że komórka zdobywa „supermoce”. Taka komórka nie tylko potrafi unikać mechanizmów samonaprawczych organizmu, ale też dzieli się w dużo szybszym tempie niż zdrowe sąsiadki.

Od tego momentu można zaobserwować przyspieszenie procesu ewolucji – przy powstawaniu kolejnych pokoleń komórek rakowych dokładne kopiowanie DNA nie jest już zapewnione. Populacja komórek rakowych dzieli się na niejednorodne klony, które różnią się błędami w DNA oraz poziomem przystosowania, a także – co bardzo ważne – odpornością na terapie antynowotworowe.

Dlaczego potrzebujemy wiedzieć więcej i jak CONET może w tym pomóc?

– Odtworzenie kolejności powstawania błędów w DNA okazuje się krytycznie ważne dla zrozumienia procesu nowotworzenia, a co za tym idzie, skutecznej terapii raka. Żeby pozbyć się całego nowotworu, musimy wiedzieć, które błędy w DNA odpowiadają za „supermoce” poszczególnych klonów, i wykorzystać tę wiedzę, dobierając celowane terapie – tłumaczy Magda Markowska, doktorantka z Wydziału Matematyki, Informatyki i Mechaniki UW i Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, pierwsza autorka artykułu.

– CONET to przełomowy model. Jako pierwsi podjęliśmy wyzwanie odtworzenia ewolucji zmian liczby kopii fragmentów DNA w pojedynczych komórkach – dodaje dr hab. Ewa Szczurek z WMIM UW, współautorka publikacji.

Dziedzina modelowania ewolucji na podstawie pierwszego rodzaju błędów, czyli mutacji, jest dobrze poznana i istnieje wiele modeli, które sobie z tym radzą. Modelowanie tych drugich, czyli zmian liczb kopii fragmentów DNA, jest znacznie trudniejsze i badania na ten temat są mniej zaawansowane. Ponieważ całogenomowe dane z tysięcy komórek mają bardzo duży rozmiar, istotnym dokonaniem jest opracowanie efektywnej metody szacowania parametrów modelu, a także ogólnodostępna implementacja pozwalająca na otrzymanie wyników w jak najkrótszym czasie.

CONET a najnowsze technologie

Technologie sekwencjonowania DNA, pozwalające na uzyskanie biologicznych danych wejściowych do modelu CONET, są w tej chwili intensywnie rozwijane w najważniejszych ośrodkach naukowych na całym świecie. Naukowcy mają nadzieję, że CONET będzie szeroko stosowany w analizie tych danych, pozwalając na wgląd w ewolucję nowotworów i wskazówki przy doborze skutecznych terapii.