Nadmiar dwuniciowego RNA jest odbierany przez organizmy – również ludzi – jako zagrożenie. Rozpoczyna się odpowiedź immunologiczna i proces zapalny. Tak przynajmniej dotychczas uważano. Badania, w których brali udział naukowcy z UW, wskazują jednak, że reakcja na dwuniciowe RNA nie musi kończyć się zapaleniem. Wyniki badań zostały opublikowane w czasopiśmie „Science Advances”.

Dwuniciowy RNA (dsRNA, ang. double-stranded RNA) to cząsteczka naturalnie występująca w komórkach ludzkich, jednak jej nadmiar zwykle sygnalizuje zagrożenie, na przykład infekcję wirusową. Organizmy wykształciły sposoby wykrywania dwuniciowego RNA i inicjowanie odpowiedzi immunologicznej.

Dotychczas uważano, że każda skuteczna odpowiedź komórkowa na dsRNA prowadzi do aktywacji stanu zapalnego. Badania zespołu naukowców z Uniwersytetu Warszawskiego pod kierunkiem dr hab. Pawła Sikorskiego z Wydziału Biologii UW, przeprowadzone we współpracy z naukowcami z Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku i Uniwersytetu Technicznego w Monachium, pokazały, że odpowiedź na dsRNA może zachodzić bez wzbudzania reakcji zapalnej.

Dwa sposoby odpowiedzi na dsRNA

Komórki ludzkie posiadają dwa główne sposoby reagowania na dsRNA. Pierwszy, zależny od receptorów RIG-I-like (RLR), prowadzi do aktywacji białka MAVS, co skutkuje produkcją interferonów i cytokin prozapalnych. Drugi, niezależny od tej ścieżki, obejmuje białka PKR oraz OAS/RNazę L, które hamują wzrost komórki lub niszczą RNA, uniemożliwiając namnażanie się wirusa.

– Nasze badania wykazały, że te dwa mechanizmy mogą działać niezależnie od siebie. Oznacza to, że komórka może zahamować własny wzrost i niszczyć RNA wirusa bez konieczności uruchamiania pełnej odpowiedzi zapalnej. To odkrycie sugeruje, że organizm dysponuje subtelniejszymi strategiami obrony, które nie zawsze wymagają uruchamiania energochłonnych procesów zapalnych – mówi dr hab. Paweł Sikorski z Wydziału Biologii i Centrum Nauk Biologiczno-Chemicznych UW, kierownik Laboratorium Epitranskryptomiki.

Dodatkowo, dsRNA może pochodzić z procesów wewnątrzkomórkowych, co prawdopodobnie tłumaczy, dlaczego komórkowy system obronnościowy aktywuje jedynie ścieżki hamujące metabolizm komórkowy, a nie prowadzące do produkcji interferonów i cytokin prozapalnych. Zahamowanie metabolizmu może dać komórce czas na usunięcie zagrożenia związanego z pojawieniem się dsRNA. Natomiast aktywacja receptorów RLR najprawdopodobniej ma na celu szybkie ostrzeżenie innych komórek w organizmie o potencjalnym zagrożeniu (wirusie) i przygotowanie jeszcze niezainfekowanych komórek do walki z nim. W przypadku dsRNA pochodzenia endogennego nie ma potrzeby wywoływania stanu zapalnego i ostrzegania sąsiednich komórek o możliwym zagrożeniu.

Znaczenie modyfikacji chemicznych dsRNA

Wirusy próbują unikać wykrycia przez zainfekowane komórki, stosując różne strategie, jak na przykład modyfikowanie własnego RNA tak, aby przypominało RNA gospodarza.

Naukowcy zbadali wpływ trzech najczęściej występujących u ludzi modyfikacji RNA – N6-metyloadenozyny (m⁶A), 5-metyloocytozyny (m⁵C) i pseudourydyny (Ψ) – na immunogenność dsRNA. Okazało się, że same modyfikacje nie wpływają znacząco na zdolność dsRNA do wywołania odpowiedzi immunologicznej. Jedynie obecność m⁶A osłabiała działanie szlaku zależnego od OAS/RNazy L, prawdopodobnie poprzez rozluźnienie struktury dsRNA.

Złożona odporność

Badacze odkryli, że struktura podwójnej nici RNA odgrywa kluczową rolę w rozpoznawaniu zagrożenia. Ścieżki zależne od OAS/RNaza L i PKR są aktywowane przede wszystkim przez samą obecność dwuniciowego RNA, bez względu na jego specyficzne modyfikacje. Z kolei receptory RLR, które inicjują stan zapalny, są bardziej wrażliwe na to, jakie grupy chemiczne znajdują się na końcach dsRNA.

Interesujące jest to, że komórki potrafią rozpoznać dsRNA nawet wtedy, gdy nie dochodzi do aktywacji receptorów RLR. To sugeruje, że mechanizmy obronne komórki są bardziej złożone, niż dotychczas sądzono, i mogą działać selektywnie w zależności od kontekstu zagrożenia.

Więcej wiedzy o odporności i terapiach przeciwwirusowych

Wnioski z odkryć mają potencjalne zastosowanie w projektowaniu nowych terapii przeciwwirusowych oraz wpływ na rozwój technologii RNA, takich jak szczepionki mRNA. Jeśli niektóre modyfikacje RNA mogą pozwolić na uniknięcie wykrycia przez układ immunologiczny, można je wykorzystać do zwiększenia bezpieczeństwa i skuteczności szczepionek czy leków bazujących na RNA.

– Pokazaliśmy, że rozpoznanie dsRNA w komórkach ludzkich może przebiegać na różne sposoby – z aktywacją stanu zapalnego albo bez niej. To ważny krok w zrozumieniu, jak działa nasz układ odpornościowy i jak można manipulować tymi mechanizmami w celach terapeutycznych – mówi dr hab. Paweł Sikorski.