PLpro – jedno z białek SARS-CoV-2 – stanowi świetny cel dla potencjalnych substancji leczniczych przeciwko koronawirusowi. Naukowcy z Uniwersytetu Warszawskiego przebadali ponad 15 milionów związków chemicznych, które mogłyby hamować jego aktywność. Zidentyfikowano prawie 1000 takich potencjalnych inhibitorów. – Mamy nadzieję, że nasze badania przyczynią się do szybszego stworzenia nowych leków na COVID-19 – mówi prof. Joanna Sułkowska z CeNT UW.

Jednym z głównych białek SARS-CoV-2 jest proteaza PLpro. Odgrywa ona kluczową rolę w replikacji wirusa i wpływa na obniżenie odpowiedzi immunologicznej (biorąc udział w deubikwitynacji i deISGylacji białek w ludzkim organizmie). Hamowanie aktywności PLpro stanowi więc ważną strategię terapeutyczną, a sam enzym – świetny cel dla potencjalnych substancji leczniczych. 

Wyniki prac uniwersyteckich badaczy na ten temat opublikowano na łamach „International Journal of Molecular Sciences”.

15 milionów związków

Badacze z Centrum Nowych Technologii UW szukali nowych, niekowalencyjnych inhibitorów PLpro. Naukowcy przetestowali ponad 15 milionów związków chemicznych. W tym celu wykorzystali wieloetapową procedurę przesiewu in silico. Dodatkowo, już na tak wczesnym etapie projektowania substancji leczniczych, zwrócono uwagę na potencjalną toksyczność związków. Oszacowano też ich selektywność poprzez sprawdzenie powinowactwa do ludzkiego enzymu UCH-L1 (białko o nietrywialnej topologii), wykazującego strukturalne i funkcyjne podobieństwa do PLpro. 

– Istnieje potrzeba stworzenia leków działających specyficznie na SARS-CoV-2. PLpro stanowi świetny cel dla potencjalnych substancji leczniczych przeciwko koronawirusowi. W naszej pracy kompleksowo podeszliśmy do wczesnych etapów projektowania inhibitorów PLpro. Wyniki mogą stanowić podwaliny dla przyszłych badań różnych grup naukowych, a co za tym idzie, znacząco przyspieszyć pracę nad skutecznym lekiem – mówi Adam Stasiulewicz, doktorant z Interdyscyplinarnego Laboratorium Modelowania Układów Biologicznych CeNT UW i Zakładu Chemii Leków Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, pierwszy autor artykułu.

Naukowcy zidentyfikowali prawie 1000 potencjalnych inhibitorów PLpro, w tym prawie 400 selektywnych. 

– Uzyskane wyniki dają solidne podstawy innym grupom badawczym, ułatwiając oraz przyspieszając prace nad projektowaniem nowych inhibitorów SARS-CoV-2 PLpro. Mamy nadzieję, że nasze badania przyczynią się do szybszego stworzenia nowych leków na COVID-19. W kolejnych pracach koncentrujemy się na badaniu wpływu mutacji na wiązanie inhibitorów SARS-CoV-2 PLpro – tłumaczy prof. Joanna Sułkowska, kierująca Interdyscyplinarnym Laboratorium Modelowania Układów Biologicznych w CeNT UW, współautorka artykułu.

Baza potencjalnych inhibitorów dla SARS-CoV-2 PLpro >>

Obecnie część wybranych związków jest testowana doświadczalnie dzięki funduszom z EMBO Small Grant 2020. Badania teoretyczne zostały sfinansowane z grantu NCN „Szybka ścieżka  dostępu do funduszy na badania nad COVID-19”.